GMP(2010版)于2011年3月1日頒布實(shí)施，國家食品藥品監(jiān)督管理局要求所有注射劑企業(yè)必須于2013年12月31日通過GMP認(rèn)證，藥品生產(chǎn)企業(yè)尤其是注射劑生產(chǎn)企業(yè)將面臨新一輪的考驗。
 
 這一段時間，“凍干機(jī)是否必須在線滅菌”這一問題被再一次提出。在GMP(1998版)的認(rèn)證中就有過一次大討論，專家們的意見是“鑒于國情，對凍干機(jī)的在線滅菌不作強(qiáng)制性要求，但企業(yè)應(yīng)對凍干機(jī)的無菌進(jìn)行充分驗證”。因此，不具備在線滅菌功能的凍干機(jī)均通過GMP(1998版本)認(rèn)證。世異時移，GMP(2010版)頒布了，您的理念不更新可能麻煩就來了。本著互相學(xué)習(xí)，共同進(jìn)步的原則，就凍干機(jī)滅菌問題，談?wù)劚救说恼J(rèn)識，不當(dāng)之處歡迎批評指正。

  1. 凍干機(jī)一定要在線滅菌嗎?

  生產(chǎn)凍干粉針劑的真空冷凍干燥機(jī)一定要在線滅菌，而不**是消毒。

  這幾年陸續(xù)有一些生產(chǎn)凍干粉針劑的企業(yè)通過了歐盟或FDA認(rèn)證，凍干機(jī)具有在線滅菌功能，并且批與批之間進(jìn)行滅菌，這是一項基本的要求。中國GMP(2010版)與歐盟GMP的要求已基本一致，強(qiáng)調(diào)的都是“質(zhì)量風(fēng)險管理”，無庸置疑，對凍干機(jī)進(jìn)行在線滅菌(而不**是消毒)是通過GMP(2010版)認(rèn)證的很基本條件。

  中國藥典(2010版)附錄——滅菌法：無菌分裝及無菌凍干是很常見的無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)的設(shè)備、包裝容器、塞子及其它物品應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行滅菌，并防止被再次污染。

  凍干粉針劑生產(chǎn)過程中從藥液的除菌過濾到軋蓋完成，藥品在生產(chǎn)環(huán)境中暴露時間長達(dá)30-50小時，其中約30小時都在凍干箱中，為了保證產(chǎn)品的無菌，因此需要把凍干箱(干燥箱、冷肼、相關(guān)管道)作為一個無菌空間來管理。

  2. 為何GMP(2010版)對“無菌藥品”部份進(jìn)行大幅度的修改?

  從事過無菌藥品的同行應(yīng)該都知道，GMP(1998版)太過落后，企業(yè)執(zhí)行過程中，無菌風(fēng)險無法控制，國家局不得不提出“萬級”與“無菌萬級”的概念進(jìn)行過渡。GMP(2010版)對“無菌藥品”進(jìn)行大幅修訂使其內(nèi)容與歐盟GMP基本一致。

  大幅提升要求的主要原因有三：①安全用藥的需要：無菌藥品的給

一般是透過人體自我保護(hù)屏障，采用注射或輸液的方式直接進(jìn)入血液或組織，作用迅速，因此藥品質(zhì)量的問題將迅速威脅到病人的生命。②提高競爭的需要：中國加入世貿(mào)，參與全球競爭，需要高質(zhì)量的藥品，不少具備實(shí)力的企業(yè)已率先通過歐盟或FDA認(rèn)證。③人民用藥的需要：國內(nèi)制藥企業(yè)小而散，懂藥與不懂藥的都扎堆于制藥業(yè)，低水平重復(fù)建設(shè)，導(dǎo)致惡性競爭，產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。近幾年國內(nèi)藥害事件頻發(fā)，國民反響激烈，向國際標(biāo)準(zhǔn)看齊勢在必行。抱怨“國際標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)價格”已沒有任何實(shí)質(zhì)意義。

  3. 國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的凍干機(jī)裝配水平如何?

  某凍干機(jī)制造企業(yè)曾對國內(nèi)生產(chǎn)凍干粉針劑的藥企調(diào)查統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：目前國內(nèi)在用凍干機(jī)只有10%配置了在線蒸汽滅菌(SIP)系統(tǒng)。

  10%配置SIP裝置的凍干機(jī)，也沒有完全發(fā)揮其功用。在生產(chǎn)中也沒有做到批與批之間進(jìn)行滅菌，有的藥企一周(或一月)滅菌一次，有的藥企甚至將SIP系統(tǒng)成了擺設(shè)，*在GMP認(rèn)證時展示給認(rèn)證專家看。主要由于SIP系統(tǒng)自動化程度高，故障率相應(yīng)較高，滅菌周期長等原因，另外90%的凍干機(jī)均未配置SIP系統(tǒng)，在生產(chǎn)中只是采用消毒劑進(jìn)行處理。其中大部份使用75%酒精，也有采用臭氧甚至甲醛處理的。

  也正是考慮到上述“國情”，才有了前文中“專家們的意見”。

  4.為什么大部份藥企未采用配置在線滅菌的凍干機(jī)?

  造成目前局面有下列原因：①國內(nèi)買不到：由于技術(shù)原因，我國在1998年以前基本上生產(chǎn)不出具備SIP功能的凍干機(jī)，少數(shù)幾家財力雄厚的生化藥廠只能選擇國外凍干機(jī)。1998年以后，以東富龍公司的凍干設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)才能生產(chǎn)出具備SIP功能的凍干機(jī)。②質(zhì)量風(fēng)險意識低：中國藥企普遍存在基礎(chǔ)較差，質(zhì)量風(fēng)險意識較低，在執(zhí)行GMP時注重“符合性”，且GMP認(rèn)證檢查員考慮到“國情”，讓未配置在線滅菌凍干機(jī)的企業(yè)均通過GMP(1998版)認(rèn)證。于是藥企普遍有這樣的認(rèn)識：“既然只進(jìn)行凍干箱消毒就能通過GMP認(rèn)證，說明是“符合GMP要求”的，那又何必花大價錢去購買配置在線滅菌裝置的凍干機(jī)呢?”。③設(shè)備價格高：配置SIP系統(tǒng)的凍干機(jī)價格比普通凍干機(jī)貴了將近一倍，使用、維護(hù)費(fèi)用也相對提高。④滅菌周期長：一般進(jìn)行在線蒸汽滅菌周期8-10小時，致使生產(chǎn)周期延長，對于生產(chǎn)量大，產(chǎn)品附加值低的藥企，肯定不樂意。

  5.配置SIP系統(tǒng)的凍干機(jī)與普通凍干機(jī)的差異在哪里?

  首先配置SIP系統(tǒng)凍干機(jī)的干燥箱體和真空冷凝器屬于D類壓力容器，其箱體和冷肼在設(shè)計和制作上也要比普通凍干機(jī)復(fù)雜得多，例如：干燥腔室不能使用有機(jī)玻璃或普通玻璃觀察窗，箱門應(yīng)使用不銹鋼耐壓門窗。

  其次在線蒸汽滅菌裝置由安全閥、電接點(diǎn)壓力表、壓力變送器、蒸汽總閥、前箱進(jìn)水進(jìn)汽閥、后箱進(jìn)水進(jìn)汽閥、前箱排水排汽閥、后箱排水排汽閥、總排閥、間排閥、疏水閥、水環(huán)泵、進(jìn)水閥等部門集成。裝置復(fù)雜，自動化程度高，系統(tǒng)制造成本高，售價也高。相應(yīng)地維修護(hù)成本也高。

  另外由于是D類壓力容器，應(yīng)按“壓力容器管理規(guī)范”在當(dāng)?shù)刭|(zhì)量技術(shù)監(jiān)督管理部門備案后才能使用，每年應(yīng)檢測維護(hù)，交納相關(guān)費(fèi)用，并且在使用一定期限后應(yīng)報廢處理。

  6.消毒與滅菌有什么不同?

  消毒與滅菌是兩個完全不同的概念。

  “消毒”是指用化學(xué)性試劑殺滅致病微生物的過程。消毒劑能使致病微生物數(shù)量下降，但不能殺滅孢子和所有的微生物。

  “滅菌”即用物理或化學(xué)手段將物體中活的微生物殺滅或除去，從而使物品中殘存活微生物的概率下降至預(yù)期的無菌保證水平的過程。滅菌的物品微生物存活概率即無菌保證水平(SAL)不得高于10-6。常用的滅菌方法有濕熱滅菌法、干熱滅菌法、輻射滅菌法、氣體滅菌法和過濾除菌法。

  7.凍干機(jī)的在線滅菌方法有哪些?

  目前凍干機(jī)的在線滅菌方法有蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、氣化雙氧水滅菌(VHP)等方法。其作用均為對干燥箱、真空冷凝器、相關(guān)管道的內(nèi)表面滅菌，創(chuàng)造一個適于藥品生產(chǎn)的無菌環(huán)境，避免冷凍干燥過程中對藥品造成微生物污染的風(fēng)險。上述三種方法均為藥典推薦的滅菌方法，其中環(huán)氧乙烷由于高壓、易燃、易爆、有毒，已基本不在凍干機(jī)中應(yīng)用。

  蒸汽滅菌、氣化雙氧水滅菌(VHP)都能確保滅菌的物品微生物存活概率即無菌保證水平(SAL)不高于10-6。

  8.凍干機(jī)采用蒸汽滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么?

  目前上市的凍干機(jī)普遍配置有SIP系統(tǒng)，采用純蒸汽滅菌。其優(yōu)缺點(diǎn)：① 蒸汽滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法， FDA確認(rèn)過程沒有任何疑義的滅菌方法。重現(xiàn)性好，無污染，可用生物指示劑驗證。②蒸汽滅菌使腔室內(nèi)有很大的壓差變化，長期反復(fù)的受壓、抽真空，縮短設(shè)備壽命，同時可能會產(chǎn)生干燥箱、冷凝器的密封件部位的泄漏，而影響凍干制品的質(zhì)量。③干燥腔室內(nèi)部構(gòu)件一般由不銹鋼材料制造，應(yīng)避免蒸汽滅菌對不銹鋼構(gòu)件的腐蝕、干燥箱內(nèi)表面生銹，生銹大多數(shù)情況下由高溫腐蝕所引起，其主要機(jī)理是氯離子對不銹鋼材料的晶間腐蝕，特別是含有氯化物溶液的高溫、高壓、濕熱環(huán)境對不銹鋼表面鈍化膜的破壞非常大，而不銹鋼的耐腐蝕性主要依靠這層微薄的鈍化膜，因此干燥箱體不銹鋼應(yīng)采用316L很低碳鋼，該鋼具有較強(qiáng)抗晶間腐蝕通能力。④蒸汽滅菌周期8-10小時，消毒周期長。

  9.凍干機(jī)采用環(huán)氧乙烷滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么?

  在SIP系統(tǒng)還不成熟時，有些凍干機(jī)采用環(huán)氧乙烷滅菌，但目前已基本淘汰不用。其優(yōu)缺點(diǎn)：① 環(huán)氧乙烷滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法，可用生物指示劑驗證。②環(huán)氧乙烷有毒，滅菌過程中，應(yīng)注意殘余廢氣中環(huán)氧乙烷的含量是否符合藥品生產(chǎn)衛(wèi)生要求。人員應(yīng)注意保護(hù)，吸入過量可引直頭疼、惡心、嘔吐，嚴(yán)重者可引起水腫。環(huán)氧乙烷是易燃易爆物質(zhì)，明火可引起燃燒，同時由于氣體分解還可能引起故事，因此使用環(huán)氧乙烷應(yīng)特別注意安全。③采用環(huán)氧乙烷滅菌時，一般在高壓腔室內(nèi)進(jìn)行。滅菌柜內(nèi)的溫度、濕度、滅菌氣體濃度、滅菌時間是影響滅菌效果的重要因素。藥典推薦的滅菌條件：溫度54℃±10℃，相對濕度60%±10%，滅菌壓力8*105pa，滅菌時間90min。④滅菌效果隨外界環(huán)境條件、腔體內(nèi)微小水滴會出現(xiàn)較大的差異;較難徹底地清理凍干機(jī)內(nèi)殘留物。⑤環(huán)氧乙烷會對凍干機(jī)有腐蝕作用，對箱門密封條、真空隔離密封條、傳感器導(dǎo)線的絕緣層、箱體產(chǎn)生腐蝕作用。⑥環(huán)氧乙烷滅菌周期為12-18小時，較蒸汽滅菌周期更長。

  10.凍干機(jī)采用汽化過氧化氫滅菌的優(yōu)缺點(diǎn)是什么?

  汽化過氧化氫(VHP)滅菌方法是美國滅菌公司(American sterlizger co,簡稱AMS CO)研究發(fā)明的，在醫(yī)療器械、生物培養(yǎng)箱、生物安全柜、凍干機(jī)的滅菌已非常普遍，工藝已經(jīng)非常成熟。其優(yōu)缺點(diǎn)：①汽化過氧化氫滅菌法是各國藥典、GMP、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范推薦的方法，滅菌工藝重復(fù)性好，可用生物指示劑驗證。②安全性高：該方法滅菌過程在常溫、常壓下運(yùn)行，凍干機(jī)的干燥箱、冷肼無需按D類壓力容器設(shè)計。③運(yùn)行費(fèi)用低：該方法每個滅菌循環(huán)雙氧水耗用量極少，以15m2凍干機(jī)為例，每批運(yùn)行成本汽化過氧化氫方式是純蒸汽方式的10%。④配套費(fèi)用低：采用汽化過氧化氫滅菌的凍干機(jī)的初裝費(fèi)用低于蒸汽滅菌凍干機(jī)30-50萬。如果采用可移動式VHP發(fā)生器，可以對多臺凍干機(jī)配套滅菌，則設(shè)備費(fèi)用將成倍下降。無需純蒸汽系統(tǒng)的長期配置，無需純蒸汽的長期供應(yīng)。⑤滅菌周期短：如果純蒸汽消毒周期為8-10hr，環(huán)氧乙烷滅菌周期為12-18小時，則氣化雙氧水滅菌周期只有5-7hr。⑥無害無污染：由于氣化過氧化氫滅菌的殘余物為水和氧氣，沒有環(huán)氧乙烷、甲醛等的毒性和致病作用，因此對環(huán)境、操作人員無害。⑦對設(shè)備無損害：蒸汽滅菌使滅菌腔室內(nèi)有很大的壓差變化，經(jīng)常處于受壓→真空狀態(tài)，濕熱氣體易破壞凍干機(jī)腔體內(nèi)表面不銹鋼的鈍化膜，縮短設(shè)備壽命。汽化過氧化氫滅菌由于壓力、溫度條件的改善，使凍干機(jī)的運(yùn)行壽命和維修周期延長。⑧汽化過氧化氫滅菌要求所有滅菌表面必須干燥，各區(qū)域溫度保持均衡。否則滅菌效果腔體內(nèi)微小水滴或冰渣會出現(xiàn)較大的差異。

  11.現(xiàn)用的凍干機(jī)未配置在線滅菌裝置怎么辦?

  建議您依據(jù)公司具體情況在下列方案中選擇一種：

  ①汰舊更新：目前國內(nèi)藥企有90%凍干機(jī)無SIP功能，不少廠家已迅速行動，紛紛汰舊更新，能生產(chǎn)SIP的藥機(jī)廠生意紅火。如果您公司效益特別好，凍干機(jī)已使用多年，故障率高，不如淘汰舊機(jī)，訂購新機(jī)，現(xiàn)在國內(nèi)已有多家藥機(jī)廠均可生產(chǎn)配置SIP的凍干機(jī)，技術(shù)已經(jīng)比較成熟，10m2配SIP系統(tǒng)的凍干機(jī)大約300萬左右。

  ②加裝SIP：如果您出于多方面考慮不想淘汰舊凍干機(jī)，且舊凍干機(jī)是按壓力容器制造，可將凍干機(jī)加裝在線純蒸汽滅菌系統(tǒng)。

  ③加裝VHP：如果您不想淘汰舊凍干機(jī)，且舊凍干機(jī)又不是按壓力容器制造，建議加裝氣化過氧化氫(VHP)在線滅菌裝置，同樣能達(dá)到對凍干機(jī)在線滅菌，無菌保證水平SAL≤10-6。選擇加裝VHP將有“適當(dāng)改造”與“零改造”兩種方案可選，具體在后面詳述。

  12.將凍干機(jī)加裝在線蒸汽滅菌系統(tǒng)(SIP)需要確認(rèn)的工作有哪些?

  將凍干機(jī)加裝在線純蒸汽滅菌系統(tǒng)是凍干機(jī)改造的方法，也是公認(rèn)無異議的凍干機(jī)滅菌方法。但改造前須確認(rèn)下列條件是否達(dá)到：①該凍干機(jī)制造時是按壓力容器設(shè)計的，并有壓力容器設(shè)計檢測證書和備案證書。②該凍干機(jī)的換熱系統(tǒng)(即導(dǎo)熱油循環(huán)系統(tǒng)的所有裝置)必須是按使用硅油作為導(dǎo)熱油設(shè)計。③純蒸汽系統(tǒng)供應(yīng)能保證。

  如果上述條件能達(dá)到，那么該機(jī)可以通過加裝SIP系統(tǒng)達(dá)到GMP要求。您與該機(jī)原生產(chǎn)廠家(有壓力容器設(shè)計制造資格證)聯(lián)系進(jìn)行改造，每臺凍干機(jī)的改造費(fèi)用一般為100萬元左右，時間一般為2個月左右。如果想聯(lián)系原廠家以外的其它廠家，應(yīng)特別注意是否有壓力容器證書、自動控制系統(tǒng)的兼容性。

  如果上述條件的任意一項達(dá)不到，則您千萬不能善自加裝SIP系統(tǒng)。原因是：①配置SIP系統(tǒng)凍干機(jī)的干燥箱體和真空冷凝器屬于D類壓力容器，其箱體和冷肼在設(shè)計和制作上也要比普通凍干機(jī)復(fù)雜得多。自行將普通設(shè)備改造成壓力容器，違法《壓力容器管理條例》，是違法行為，一旦出事故會追究法律責(zé)任的，廣東已有在蒸汽滅菌過程發(fā)生事故致人傷亡、潔凈廠房垮塌的血的教訓(xùn)。②配置SIP系統(tǒng)的凍干機(jī)在設(shè)計制造時是使用硅油作導(dǎo)熱油的，而普通凍干箱是采用4-4-2三元混合液或其它液體作導(dǎo)熱油，二種導(dǎo)熱油的沸點(diǎn)、凝固點(diǎn)、導(dǎo)熱系數(shù)、運(yùn)動粘度、比熱、導(dǎo)熱系數(shù)、密度、傳熱效率不一樣，因此換熱器面積、板層面積、循環(huán)泵等配置均不一樣，如果**只是更換導(dǎo)熱油，可能出現(xiàn)凍干曲線難以控制、凍干失敗或生產(chǎn)周期延長等情況。③凍干機(jī)進(jìn)行純蒸汽滅菌時消耗的蒸汽量較大(具體數(shù)量可參照蒸汽滅菌柜折算)，在脈動及升溫階段，純蒸汽供應(yīng)得到保證，否則將進(jìn)一步延長滅菌周期，并打亂原用汽計劃或生產(chǎn)計劃。

  13.將凍干機(jī)加裝過氧化氫(VHP)在線滅菌裝置需要確認(rèn)的工作有哪些?

  將凍干機(jī)加裝VHP(氣化過氧化氫)在線滅菌系統(tǒng)，設(shè)備在常溫、常壓下進(jìn)行滅菌，使用與高壓蒸汽滅菌鍋相同的生物指示劑(嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子)進(jìn)行驗證同樣達(dá)到6-log的殺滅率。

  您選擇的供應(yīng)商不同或VHP設(shè)備工作原理不同，則改造方案也不一樣。目前市面上大體有兩類VHP設(shè)備可供選擇。

  一類以進(jìn)口VHP設(shè)備，如美國STERIS公司、英國Bioquell公司、法國LA CALHENE均有產(chǎn)品有中國銷售。但均為生物安全柜、隔離器、無菌室的滅菌而設(shè)計制造，由于設(shè)計時未考慮凍干機(jī)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將其應(yīng)用于凍干機(jī)時遇到如下三個問題：①設(shè)備改造的問題：目前市面上的VHP需要提供進(jìn)、出兩個**接口，而一般情況下凍干機(jī)上很少有多余的接口。如果重新開孔，將面對箱體應(yīng)力、保溫層、接口鈍化、真空泄漏等一列問題。②濃度均一性問題：由于過氧化氫蒸汽在常溫常壓下擴(kuò)散速度慢，而凍干機(jī)內(nèi)有層板、冷凝管等許多構(gòu)件，阻礙了過氧化氫擴(kuò)散，而這些因素在設(shè)計時未考慮進(jìn)去，因此濃度的均一性是一個很大的挑戰(zhàn)。③費(fèi)用問題：目前市面上進(jìn)口VHP報價70萬元左右，阻礙了制藥企業(yè)應(yīng)用的積極性。

  該類VHP設(shè)備需凍干機(jī)提供進(jìn)氣、出氣兩個**接口，與VHP設(shè)備連接形成一個循環(huán)系統(tǒng)。因此選擇這類設(shè)備前，應(yīng)確認(rèn)下列因素：①要確認(rèn)凍干機(jī)是否具備這樣的**接口，否則應(yīng)在凍干機(jī)前箱、后箱開孔并加裝接口。因為在凍干機(jī)上自行開口會涉及下列問題：保溫層的破壞、凍干機(jī)箱應(yīng)力的改變、焊接點(diǎn)的重新鈍化、真空泄漏率變化等一系列問題。②由于這類VHP設(shè)備并非為凍干機(jī)專門設(shè)計，而氣態(tài)過氧化氫擴(kuò)散速度較慢，因此使用中無法迴避凍干機(jī)內(nèi)數(shù)量眾多、形態(tài)各異的層板、冷凝盤管等構(gòu)件對氣態(tài)過氧化氫擴(kuò)散的影響，特別是與(如清洗用噴淋球及管道、真空管道、排水管道、進(jìn)氣或滲氣管道等)，氣化過氧化氫無法到達(dá)。致使凍干機(jī)內(nèi)各處過氧化氫濃度不一，可能導(dǎo)致滅菌失敗。

  還有一個VHP設(shè)備廠家是溫州維科生物公司自主研制的產(chǎn)品，其中一種VHP能滿足生物安全柜、隔離器、無菌室的滅菌，這里不再過多闡述，另一種是為凍干機(jī)滅菌專門設(shè)計制造的VHP設(shè)備。

  該設(shè)備的比較大的特點(diǎn)是：

  ①國內(nèi)獨(dú)有：該機(jī)是目前國內(nèi)專門為凍干機(jī)滅菌設(shè)計的VHP設(shè)備。在設(shè)計時充分考慮并有效解決了凍干機(jī)內(nèi)層板、冷凝管、各種連接管道等許多構(gòu)件對氣化過氧化氫擴(kuò)散的影響，使凍干箱、冷肼、連接管道各處的濃度趨于一致。

  ②凍干機(jī)零改造：不用對現(xiàn)有凍干機(jī)進(jìn)行任何改造(即凍干機(jī)零改造)，可依據(jù)凍干機(jī)的大小選擇合適的VHP設(shè)備型號，設(shè)備購回后即可直接應(yīng)用或驗證合格應(yīng)用。

  ③價格合理：根據(jù)空間大小。擬定設(shè)備參數(shù)。該設(shè)備價格只有國外VHP設(shè)備的1/2-1/3。且移動方便，如果凍干車間有一臺以上凍干機(jī)，可以共用一臺VHP設(shè)備，這樣設(shè)備配置費(fèi)用成倍下降。

  ④驗證服務(wù)：該設(shè)備操作簡單，崗位員工容易掌握，可以提供操作及驗證培訓(xùn)。

  該機(jī)型已經(jīng)在市場上得到了認(rèn)可

  對于已經(jīng)配置SIP系統(tǒng)的凍干機(jī)也可以再配置一臺VIP滅菌設(shè)備，兩種滅菌系統(tǒng)交替使用，從面縮短滅菌周期，降低運(yùn)行費(fèi)用，延長凍干機(jī)的使用壽命。

  國內(nèi)冷凍干燥制藥的方面的權(quán)威人士錢應(yīng)璞(國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證中心客座教授、中國制藥協(xié)會理事等)在其專著《冷凍干燥制藥工程與技術(shù)》中對VHP滅菌進(jìn)行了比較詳細(xì)的介紹，并推薦使用。詳細(xì)內(nèi)容可參閱其專著。

  14.凍干機(jī)使用蒸汽滅菌或VHP滅菌如何驗證?

  中國藥典(2010版)附錄—滅菌法：使用純蒸汽和VHP滅菌工藝均采用生物指示劑進(jìn)行驗證。氣化過氧化氫(VHP)很常用的生物指示劑為嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子(如NCTC10007、NCIMB8175、ATCC7953)，每片活孢子數(shù)1*106-5*106個。

  目前國內(nèi)許多公司均有生物指示劑銷售，盡量使用進(jìn)口生物指示劑，確保驗證的可信度。

  15. 既然VHP滅菌有如此多優(yōu)點(diǎn)，為何在凍干機(jī)中沒有得到普遍應(yīng)用呢?

  采用熱濕蒸汽滅菌被公認(rèn)為是有效和可靠的，目前配置SIP系統(tǒng)的凍干機(jī)已經(jīng)成熟，且價格較高，能給生產(chǎn)商帶來更大的利潤。而且開發(fā)VHP滅菌的凍干機(jī)需要投入經(jīng)費(fèi)，對于習(xí)慣了仿制為主的國內(nèi)藥機(jī)廠家肯定不樂意為之。

  16.為何不推薦臭氧用于凍干機(jī)滅菌?

  近年來臭氧用于潔凈室的消毒已經(jīng)很普遍，也有臭氧機(jī)生產(chǎn)企業(yè)推薦將臭氧用于凍干機(jī)滅菌，但未見有成功的報道。本人不推薦的原因如下：①中國藥典(2010版)將臭氧列為氣體滅菌方法之一，但未指明驗證用生物指示劑，目前市面上未見臭氧用的生物指示劑出售。不能用法規(guī)方法進(jìn)行驗證的工藝當(dāng)然不能采用。②目前上市的臭氧機(jī)的工作原理注定臭氧在凍干機(jī)內(nèi)濃度及分布的均勻性不好。③許多報道認(rèn)為：臭氧對各種微生物的殺滅效果不一，對霉菌的殺滅效果比對雜菌的效果好，臭氧在低濃度下對細(xì)菌的殺滅作用不大，因為細(xì)菌在低濃度臭氧作用下暴露一定時間，會產(chǎn)生抗體。在較高濃度時，對橡膠、塑料等高分子材料。④一些企業(yè)進(jìn)行了將臭氧應(yīng)用于工衣、鋁塑蓋滅菌的試驗，從無菌培養(yǎng)的情況來看，臭氧只能起到消毒作用，根本不能達(dá)到滅菌效果。⑤用空氣作原料來生產(chǎn)臭氧時，會產(chǎn)生少量的氮氧化合物，對凍干機(jī)有較大腐蝕性。。